中美施贵宝制药
中美上海施贵宝制药有限公司，由美国百时美施贵宝公司与中国医药对外贸易总公司和上海医中美上海施贵宝制药有限公司药(集团)总公司共同投资，于1982年10月14日成立，1985年10月正式投产，是在中国成立的xxx家中美合资制药企业。
公司简介
施贵宝制药中美上海施贵宝制药有限公司，由美国百时美施贵宝公司与中国医药对外贸易总公司和上海医药(集团)总公司共同投资，，是在中国成立的xxx家中美合资制药企业。公司注册资本1，164万美元，投资总额2，948万美元，中外方投资比例为40:60。经过不断的扩充和升级，到目前为止，总投资额已达 6，000万美元。
公司坐落于上海市闵行高新技术园区，占地面积约53，000平方米，建筑面积约36，000平方米，公司自成立之初就严格按照GMP标准进行设计、生产、管理和经营。至12年底公司工设有一个头孢生产车间、一个非头孢生产车间。可同时生产口服片剂、胶囊、溶液和干混悬剂、无菌粉针剂等不同剂型、共计5大类28个品种36种不同剂型的药品。公司的质量与控制系统以追求0缺陷为目标，严格把握着从原材料进厂到合格产品发放出厂的全过程，做到一针一片，不得一失。公司所有产品及生产线都通过了国家GMP认证。
产品
博定
【批准文号】 国药准字H20052237 【中文名称】 恩替卡韦片
【产品英文名称】 Entecavir Tablets
【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司
博定【功效主治】适用于病毒复制活跃，血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙型肝炎的治疗。
【化学成分】 主要成分为:恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物。
【药理作用】 微生物学作用机制
本品为鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能病毒多聚酶(逆酶)的所有三种活性:(1)HBV多聚酶的启动;(2)前基因组mRNA逆负链的形成;(3)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶作用较弱，Ki值为18至于160μM。
抗病毒活性
在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑50%病毒DNA合成所需浓度(EC50)为0.004μM。恩替韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M,rtM204V)的EC50 的中位值是0.26μM(范围0.01至0.059μM),而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷(HIV)无临床相关活性(EC50 >10μM)。
每天或每周一次使用本品能降低土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦(相当于人体1.0mg的剂量)能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平(病毒DNA水平<200拷贝/ml，PCR法)长达3年之久。在任何使用该药治疗长达3年的动物中，未发现HBV多聚酶发生耐药相关性的变化。
耐药性
体外研究
在细胞试验中发现，拉米夫定耐药的病毒株对恩替卡韦怕显型性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对拉米夫定耐药的氨基酸置换(rtL180M和/或rtLM204V/I),再加上rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对恩替卡韦的显型受性降低更多(>70倍。)
中美上海施贵宝制药有限公司临床研究
核苷类药物初治患者:81%的核苷类药物初治病人在口服恩替卡韦0.5mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/mL。HbeAg阳性(AI463022研究，n=219)或HbeAg阴性(AI463027研究，n=211)的核苷类药特初治患者在治疗48周后，基因型分析结果表明HBV DNA多聚酶的基因没有发生与表型耐药相关基因型变异。在AI463022研究中，有2名病人发生了病毒学反弹(HBV DNA从最低上升1个log10)，但没有发现与恩替卡韦耐药相关的基因型或表型。
拉米夫定治疗失效的患者:22%的拉米夫定失效病人在口服恩替卡韦1.0mg/天48周后，病毒载量达到<300拷贝/ml。对血清HBV DNA在可测出水平的病人进行基因型分析，结果表明在原先就有拉米夫定耐药变异(rtL180M和/或rtM204/1)的病人中，有7%(13/189)的病人在48周出现rtI169，rtT184，rtS202和/或rtM250等位点与恩替卡韦耐药相关的置换变异。在这13名发生变异的病人中，有3名病人在48周之发生了病毒学反弹(HBV DNA从最低点上≥1个log10)，多数病人在48周后发生了病毒学反弹。
交叉耐药
在抗乙肝病毒的核苷类似物药物中已发现有交叉耐药现象，在细胞试验中发现恩替卡韦对拉米夫定耐药(rtL180M和/或rtM204V/I)的病毒株的作用比野生株减弱8至30倍。恩替卡韦对阿德福韦耐药性变异(HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V变异)的重组病毒也完全，体外试验显示，从拉米夫定和恩替卡韦都失效的病人中分离出来的病毒株，对阿德福韦，但对拉米夫定依然保持耐药性。
毒理研究
遗传毒性
在人类淋巴细胞培养的实验中，发现恩替卡韦是染色体断裂的剂。在Ames实验(使用伤寒杆菌，大肠杆菌，使用或不用代谢激活剂)、基因突变实验和叙利亚仓鼠胚胎细胞转染实验中，发现恩替卡韦不是突变剂。在大鼠的经口给药微核实验和DNA修复实验中，恩替卡韦也呈阴性。
在生殖毒性研究中，连续4周给予恩替卡韦，剂量最高达30mg/kg，在给药剂量超过人体最高推荐剂量1.0mg/天的90倍时，没有发现雄性和雌性大鼠的生育力受到影响。在恩替卡韦的毒理学研究中，当剂量至人体剂量的35倍或以上时，发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中，未发现的改变。
在大鼠和家兔的生殖毒性研究中，口服本品的剂量达200和13mg/kg/天，即相当于人体最高剂量1.0mg/天的28倍(对于大鼠)和212倍(对于家兔)时，没有发现胚胎和母体毒性。在大鼠实验中，当母鼠的用药量相当于人体剂量3100倍时，观察到恩替卡韦对胚胎-胎鼠的毒性作用(重吸收)、体重
中美上海施贵宝制药有限公司降低、尾巴和脊椎形态异常和骨化水平降低(脊椎、趾骨和指骨)并观察到额外的腰椎和肋骨。在家兔实验中，对雌兔的用药量为人体的1.0mg/日剂量的883倍时，观察到对胚胎-胎兔的毒性作用(吸收)、骨化水平降低(舌骨)，并且第13根肋骨的发生率增加。在对出生前和出生后大鼠口服恩替卡韦的研究中发现用药量大于人的1.0mg/日剂量的94倍未对后代产生影响。
恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌。
致癌性
在小鼠和大鼠口服恩替卡韦的长期致癌性研究中，药物量大约分别是人类最高推荐剂量(1.0mg/每天)的42倍(大鼠)和35倍(小鼠)。在上述研究中，恩替卡韦致癌性出现阳性结果。
在小鼠试验中，当剂量至人体剂量的3至40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部腺瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雄性或雌性小鼠的肺部肿瘤的发生率增加。当剂量至人体剂量的3倍时，雄性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加;当剂量致人体剂量的40倍时，雌性小鼠的肺部腺瘤和肿瘤的发生率增加。小鼠先出现肺细胞增生，继而出现肺部肿瘤，但给予本品的大鼠、狗和猴中并未发现肺细胞增生，这提示在小鼠体内发生的肺部肿瘤可能具有种属性。当剂量至人体剂量的42倍时，雄性小鼠的肝细胞肿瘤与混合瘤(肿瘤和腺瘤)的发生率增加。当剂量至人体剂量的40倍时，雌性小鼠的血管性肿瘤(包括卵巢，子宫的血管瘤和脾脏的血管肉瘤)发生率增加。在大鼠的试验中，当剂量至人体剂量的24倍时，雌性大鼠的肝细胞腺瘤的发生率增加，混合瘤(肿瘤和腺瘤)的发生率也增加。当剂量至人体剂量的35倍和24倍时，分别在雄性大鼠和雌性大鼠身上发现有脑胶质瘤。当剂量至人体剂量的4倍时，在雌性大鼠身上发现有皮肤纤维瘤。
尚不清楚本品啮齿类动物致癌性试验的结果能否预测本品对人体的致癌作用。
【药物相互作用】 体内和体外试验评价了恩替卡韦的代谢情况。恩替卡韦不是细胞色素P4(CYP450)酶系统的底物、剂或剂。在浓度达到人体内浓度约10000倍时，恩替卡韦不任何主要的人CYP450酶:1A2、2C9、2C19、2D6、3A4、2B6和2E1。在浓度达到人体内浓度约340倍时，恩替卡韦不人VYP450酶:1A2、2C9、2C19、3A4、3A5和2B6。同时服用通过或CYP450系统而代谢的药物对恩替卡韦的药代动力学没有影响。而且，同时服用恩替卡韦对已知的CYP底物的药代动力学也没有影响。
研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。
由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。
【不良反应】 对不良反应的评价基于4项全球的临床试验:AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3项在中国进行的临床试验(AI463012，AI463023，AI463056)。在这7项研究中，共有2596位慢性乙肝患者入选。在与拉米夫定对照的研究中，恩替卡韦与拉米夫定的不良反
中美上海施贵宝制药有限公司应和实验室检查异常情况相似。
在国外进行的研究中，恩替卡韦片最常见的不良反应有:头痛、疲劳、眩晕、恶心。拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良反应有:头痛、疲劳、眩晕。在这4项研究中，分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不良反应和实验室检测指标异常而退出研究。
国外临床不良反应
表9比较了在4项临床研究中恩替卡韦和拉米夫定的不同。其中选择了中等强度的不良反应和治疗过程中发生的至少有可能与用药相关的临床不良反应作为比较的指标。
表9: 四项拉米夫定对照的试验中，中等强度(2至4级)的临床不良反应a
身体系统/ 初治病人b 拉米夫定治疗失效病人c
不良反应 恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定
0.5mg 100mg 1.0mg 100mg
n=679 n=668 n=183 n=190
肠胃
腹泻 <1% 0 1% 0
消化不良 <1% <1% 1% 0
恶心 <1% <1% <1% 2%
<1% <1% <1% 0
疲劳 1% 1% 3% 3%
身体系统
头痛 2% 2% 4% 4%
头晕 <1% <1% 0 1%
嗜睡 <1% <1% 0 0
病学
失眠 <1% <1% 0 <1%
a 包括可能、很可能、相关或不清楚是否与治疗方法相关的不良事件。
b AI463022和AI463027研究。
c 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦(0.1,0.5和1.0mg),或继续每日一次服用100mg拉米夫定,持续52周。
国外实验室检测指标异常
中美上海施贵宝制药有限公司表10列出了4项临床试验中使用恩替卡韦和拉米夫定治疗后，实验室检查异常的发生频率。
表10: 四项以拉米夫定对照的试验中的实验室检查异常a
初治病人b 拉米夫定治疗失效病人c
恩替卡韦 拉米夫定 恩替卡韦 拉米夫定
0.5mg 100mg 1.0mg 100mg
测试 n=679 n=668 n=183 n=190
ALT 2% 4% 2% 11%
>10*ULN且>2*基线值
ATL 11% 16% 12% 24%
>5*ULN
AST 5% 8% 5% 17%
>5*ULN
白蛋白 <1% <1% 0 2%
<2.5g/dl
淀粉酶 2% 2% 3% 3%
>2*ULN
脂酶 2% 2% 3% 3%
>2*ULN
肌肝 0 0 0 0
>3*ULN
肌肝增高 1% 1% 2% 1%
≥0.5mg/dl
高血糖症,空腹血糖 2% 1% 2% 1%
>250mg/dl
糖尿d 4% 3% 4% 6%
血尿d 9% 10% 9% 6%
血小板 <1% <1% <1% <1%
<50000/mm3
a在治疗期间,除白蛋白(<2.5g/dl)以外所有指标较基线值变差达3级或4级,肌肝增高≥0.5mg/dl,ALT>10ULN和>2倍基线水平
b AI463022和AI463027研究。
C 包括AI463026和AI463014，AI463014研究是一个多国家的、随机双盲的II期研究，该研究在使用拉米夫定治疗后复发病毒血症的患者中进行，这些患者或改为每日一次服用三种不同剂量的恩替卡韦(0.1,0.5和1.0mg),或继续每日一次服用100mg拉米夫定，持续52周。
d 3级=3+大量(也是尿糖500，1000，>1000);4级=4+，5+，显著的，严重的(也是++++，4+:很多)
在这些研究中，使用恩替卡韦的患者在治疗过程中发生ALT增高至10倍的正常值上限和基线值的2倍时，通常继续用药一段时间，ALT可恢复正常;在此之前或同时伴随有病毒载量2个对数值的下降。故在用药期间，需定期检测肝功能。
在中国进行的临床试验中，恩替卡韦片最常见的不良反应有:ALT升高、疲劳、眩晕、恶心、腹痛、腹部不适、上腹通、肝区不适、肌通、失眠和风疹。这些不良反应多为轻到中度。在与拉米夫定对照的试验中，本品不良事件的发生率与拉米夫定相当。
【禁忌症】 对恩替卡韦或制剂中任何成分过敏者禁用。
【产品规格】 0.5mg*7片。
【用法用量】 患者应在有经验的医生指导下服用恩替卡韦片。
推荐剂量:和16岁以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治疗时病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次，每次1.0mg(0.5mg 两片)。
恩替卡韦片 应空腹服用(餐前或餐后至少2小时)。
肾功能不全
在肾功能不全的患者中，恩替卡韦的表现口服清除率随肌酐清除率的降低而降低(参见药代动力学:特殊人群)。肌酐清除率<50ml/分钟的患者(包括接受血液透析或CAPD治疗的患者)应调整用药剂量。见表7。
表7: 肾功能不全患者恩替卡韦推荐剂量
肌酐清除率(mL/min) 通常剂量(0.5mg) 拉米夫定治疗失效(1.0mg)
≥50 每日一次，每次0.5mg 每日一次，每次1.0mg
30到<50 每日一次，每次0.25mg 每日一次，每次0.5mg
10到<30 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg
血液透析*或CAPD 每日一次，每次0.15mg 每日一次，每次0.3mg
*血液透析后用药
肝功能不全
肝功能不全患者无需调整用药剂量。
治疗的时间
关于恩替卡韦片的最佳治疗时间，以及长期的治疗结果的关系，如肝硬化、肝癌，目前尚未明了。
【贮藏方法】 密封,15-30oC干燥处保存。有效期暂定24个月。
【注意事项】 患者应在医生的指导下服用恩替卡韦，并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况。应告知患者如果停药有时会出现肝脏病情加重，所以应在医生的指导下改变治疗方法。
使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源HBV的性。因此，需要采取适当的防护措施。
时美百服咛
【批准文号】 国药准字H10970427
【中文名称】氨酚伪麻滴剂
【产品英文名称】 Paracetamol and Pseudoephedrine Hydrochloride Drops
【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司
【功效主治】婴幼儿因感冒及其它上呼吸道过敏性疾病引起的多种症状，如发热、鼻塞、流涕、鼻粘膜充血水肿、咽喉肿痛及烦躁不安。
【化学成分】 每 0.8 mL 滴剂对乙酰氨基酚paracetamol 80 mg,盐酸伪麻黄碱pseudoephedrine HCl 7.5 mg。
【药理作用】 本品中对乙酰氨基酚能前列腺素的合成，具有解热镇痛作用。盐酸伪麻黄碱为拟肾上腺素药，可选择性的收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽黏膜充血、减轻鼻塞。
【药物相互作用】 1 与其它解热镇痛药同用，可增加肾毒性的;
2 本品不宜与氯霉素、巴比妥类(如)、解痉药(如颠茄)合用;
3 如正在服用其它药品，使用本品前请咨询医师或药师。
【不良反应】 偶见口干、胃部不适、皮疹。
【禁忌症】 高血压、心脏病、糖尿病、甲状腺疾病、青光眼、哮喘患者及对非甾体抗炎药过敏者慎用
【产品规格】
【用法用量】 口服，1~2岁儿童，1.2毫升/次，1~3次/日。
【贮藏方法】 口服:每4~6小时可重复用药，每24小时不超过4次。
【注意事项】禁忌症者慎用，用于发热勿超过3日。
加合百服宁
【批准文号】 国药准字H10960013
【中文名称】 酚咖片
【产品英文名称】 Paracetamol and Caffeine Tablets
【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司
【功效主治】用于普通感冒或流行冒引起的发热。也用于缓解轻至中度疼痛，如头痛、偏头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经及关节痛等。
【化学成分】 本品为复方制剂，每片含主要成份为对乙酰氨基酚250毫克和咖啡因32.5毫克。
【药理作用】 本品含有对乙酰氨基酚能前列腺素的合成而产生解热镇痛作用;咖啡因为中枢兴奋药，由于它能够收缩脑血管，减轻其搏动的幅度，故与解热镇痛药配伍能增强镇痛效果。
【药物相互作用】 1 应用巴比妥类(如)或解痉药(如颠茄)的患者，长期应用本品可致肝损害。
2 本品与氯霉素同服，可增强后者的毒性。
3 长期大量与阿司匹林或其他非甾体抗炎药合用时，有明显增加肾毒性的。
4 本品与抗病毒药齐多夫定(Zidovudine)合用时，可增加其毒性，应避免同时应用。
5 如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。
【不良反应】 不良反应较少，对胃无刺激性，不引起胃出血，偶见皮疹、荨麻疹、药热及白血球减少等不良反应，长期大量用药会导致肝、肾功能异常。
【禁忌症】 严重肝肾功能不全者禁用。
【产品规格】
【用法用量】 口服。一次2片，若症状不缓解，间隔4-6小时可重复用药一次，24小时内不超过4次。
【贮藏方法】 遮光，密封保存。
【注意事项】 1 本品为对症治疗药，用于解热连续应用不得超过3天，用于止痛不得超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。
2 不能同时服用含有对乙酰氨基酚及其他解热镇痛药的药品(如某些复方抗感冒药)。
3 出现皮疹、荨麻疹等过敏反应时，应立即停药就医。
4 肝肾功能不全患者、老年患者慎用。
5 孕妇及哺乳期妇女应在医师指导下使用。
6 对阿司匹林过敏者慎用。
7 服用本品期饮酒或含有酒精的饮料。
8 .对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。
9 本品性状发生改变时使用。
10 请将本品放在儿童不能接触的地方。
11 .如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。
泛捷复
【批准文号】 国药准字H31020001
【中文名称】头孢拉定胶囊【产品英文名称】 Cefradine Capsules 【生产企业】 中美上海施贵宝制药有限公司 【功效主治】适用于菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染等。本品为口服制剂，不宜用于严重感染。 【化学成分】
本品主要成分为头孢拉定，其化学名为(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸。
【药理作用】本品为xxx代头孢