大环立体控制

大环立体控制是指给定的分子间或分子内化学反应的直接结果，通常是有机反应，由碳环或杂环的构象或几何偏好控制，其中环包含8个或更多原子。

环己烷环的立体控制在有机化学中得到了很好的建立，这在很大程度上是由于环上取代基的轴向/赤道优先定位。大环立体控制模拟有机化学中中等和大环的取代和反应，远程立体元素提供足够的构象影响来指导反应的结果。合成化学中对大环的早期假设认为它们过于松散，无法在反应中提供任何程度的立体化学或区域化学控制。W.ClarkStill在1970年代末和1980年代的实验对这一假设提出了挑战，而其他几个人发现晶体学数据和NMR数据表明大环不是许多人假设的松软、构象不明确的物种。大环的刚性或松软程度显着取决于环的取代和整体尺寸。重要的是，即使是小的构象偏好，例如在软盘大环中设想的那些，也可以深刻影响给定反应的基态，提供立体控制，例如在miyakolide的合成中。计算建模可以以合理的准确度预测中等环的构象，因为仍然使用分子力学建模计算来预测环构象以确定潜在的反应性和立体化学结果。用于在大环立体控制模型下合成天然产物以获得所需立体化学的反应类别包括：氢化，例如在neopeltolide和(±)-methynolide，环氧化，例如在(±)-periplanoneB和lonomycinA，硼氢化，例如9-dihydroerythronolideB，烯醇化烷基化，例如(±)-3-deoxyrosaranolide，二羟基化，例如cladiell-11-ene-3,6,7-triol，以及还原，例如eucannabinolide。

大环可以访问许多稳定的构象，并倾向于驻留在那些使环内跨环非键相互作用的数量最小化的构象中。中等环（8-11个原子）应变能xxx，应变能在9-13（kcal/mol）之间；因此，可以通过查看中环构象来模拟对考虑较xxx环构象的重要因素的分析。奇数环的构象分析表明它们倾向于以不太对称的形式存在，稳定构象之间的能量差异较小。

给定反应在能够采用多种构象的大环上的立体化学结果可以通过Curtin-Hammett情景建模。在下图中，两种基态构象处于平衡状态，它们的基态能量存在一些差异。构象B的能量低于构象A，并且在假设反应中具有与其过渡态相似的能垒，因此形成的产物主要是由构象B通过过渡态B（TSB）产生的产物B（PB）。环以一种构象存在于另一种构象中的固有偏好提供了一种通过将环偏置到基态中的给定构型来立体选择性控制反应的工具。在这种情况下，能量差异ΔΔG‡和ΔG0是重要的考虑因素。一种构象优于另一种构象的特征可以用ΔG0来表征，即自由能差，在一定程度上可以从构象分析中估计。每个构象在其形成产物的路径上的两个过渡态之间的自由能差由ΔΔG‡给出。ΔG0的值不仅是一个，而且是许多可接近的构象，是从最稳定的基态构象发生反应的潜在能量推动力，也是下面概述的xxx攻击模型的关键。

这些原理已应用于多个包含中环和大环的天然产物靶标。cladiell-11-ene-3,6,7-triol、(±)-periplanoneB、eucannabinolide和neopeltolide的合成对于它们在获得所需结构目标的过程中使用大环立体控制具有重要意义。

xxx攻击模型基于预测固有复杂系统的最低能量构象，其中细微的扰动会导致巨大的立体分化后果。通过使用上面描述的Curtin-Hammett场景模拟xxx攻击，通过假设从给定构象到每个过渡态的障碍是相同的，因此从该构象分析中排除了过渡态，因此基态构象是xxx的产品决定因素.一个重要的批评是将中等大小的环构象和影响映射到更大的环系统上。大循环在其结构中可以具有不同程度的刚性，使得单个xxx攻击模型难以应用于所有系统。不同类别的反应可能不适合xxx攻击模型，