脱甲基化

脱甲基化是导致从一个分子中去除一个甲基（CH3）的化学过程。一种常见的去甲基化方式是用一个氢原子取代一个甲基，导致净损失一个碳原子和两个氢原子。与去甲基化相对应的是甲基化。

在生物化学系统中，去甲基化的过程是由去甲基化酶催化的。这些酶氧化N-甲基，N-甲基出现在组蛋白和某些形式的DNA中。R2N-CH3+O→R2N-H+CH2O一个这样的氧化酶家族是细胞色素P450。α-酮戊二酸依赖的羟化酶对DNA的去甲基化有活性，通过类似的途径操作。这些反应利用了邻近胺类的弱C-H键。特别是，DNA中的5-甲基胞嘧啶可以被TET酶脱甲基，如图所示。TET酶是α-酮戊二酸依赖型羟化酶家族中的二氧酶。TET酶是一种依赖α-酮戊二酸（α-KG）的二氧酶，它通过将分子氧（O2）中的一个氧原子纳入其底物，即DNA中的5-甲基胞嘧啶（5mC），来催化氧化反应，产生DNA中的产物5-羟甲基胞嘧啶。这种转化与辅助底物α-KG氧化成琥珀酸和二氧化碳的过程相配合（见图）。xxx步涉及α-KG和5-甲基胞嘧啶与TET酶活性部位的结合。TET酶都有一个核心催化结构域，该结构域有一个双链β螺旋折线，包含了在Fe(II)/α-KG依赖性加氧酶家族中发现的关键金属结合残基。α-KG作为双叉配体（两点相连）与Fe(II)协调（见图），而5mC则被一种非共价力紧紧抓住。TET活性部位包含一个高度保守的三联体图案，其中具有催化作用的铁（II）被两个组氨酸残基和一个天冬氨酸残基所固定（见图）。三元结构与铁中心的一个面结合，留下三个可用于结合α-KG和O2的易变位点（见图）。然后TET发挥作用，将5-甲基胞嘧啶转化为5-羟甲基胞嘧啶，而α-酮戊二酸则转化为琥珀酸和二氧化碳。一些甾醇的脱甲基化是睾酮和胆固醇生物合成的步骤。在小鼠的胚胎发育过程中，大约有2000万个5-甲基胞嘧啶在精子使卵子受精后的六小时内脱甲基，形成一个子宫。在有机化学中，去甲基化通常是指醚的裂解，特别是芳基醚，但也有一些例外，如胺的N-去甲基化（如咪唑啉到去甲丙胺）。

芳基甲基醚普遍存在于木质素和许多衍生化合物中。这些材料的去甲基化一直是人们努力的对象。该反应通常需要苛刻的条件或苛刻的试剂。例如，香兰素中的甲基醚可以通过用强碱在250°C（482°F）附近加热来去除。较强的亲核剂，如二organophosphides（LiPPh2）也可以在较温和的条件下裂解芳基醚。其他已经采用的强亲核剂包括硫酸盐，如EtSNa。也可以使用酸性条件。历史上，芳基甲基醚，包括天然产品如可待因（O-甲基吗啡），通过在180至220℃（356至428℃）的熔融盐酸吡啶（熔点144℃（291°F））中加热该物质，有时使用过量的氯化氢，在一个被称为Zeisel-Prey醚裂解的过程中被脱甲基。

芳香族甲基醚的定量分析可以通过精确定位所形成的N-甲基氯化吡啶来进行。该反应的机制始于吡啶离子向芳基甲醚的质子转移，这是一个非常不利的步骤（K<10-11），考虑到吡啶的酸性（pKa=5.2）比质子化的芳基甲醚（芳基甲基氧铵离子，pKa=-6.7，芳基=Ph）弱得多，所以需要苛刻的条件。随后，在甲基处的芳基甲基氧铵离子被吡啶或氯离子（取决于底物）SN2攻击，得到游离的苯酚，最终得到N-甲基氯化吡啶，直接或通过随后的甲基转移从甲基氯化物到吡啶。另一种经典的（但也是苛刻的）去除芳基甲基醚的方法是将醚在乙酸（沸点118℃（244℉））或浓氢溴酸或氢碘酸中的溴化氢或碘化氢溶液中加热至回流。氢溴酸或氢碘酸裂解醚的机理非常相似，其中高酸性的HBr或HI使醚质子化，然后被溴化物或碘化物置换，两者都是很好的亲核剂。