核苷的合成

核苷的合成涉及到亲核的杂环碱与亲电的糖的偶联。Silyl-Hilbert-Johnson（或Vorbrüggen）反应是以这种方式形成核苷的最常见方法，该反应在路易斯酸的存在下采用硅化杂环碱和亲电糖衍生物。

核苷通常是通过亲核的嘧啶、嘌呤或其他碱性杂环与核糖或脱氧核糖的衍生物耦合合成的，该衍生物在异构碳处具有亲电性。当使用一个受酰基保护的核糖时，由于邻接基团的参与，选择性地形成β-核苷（在异构碳上拥有S构型）。直接从脱氧核糖衍生物合成脱氧核苷的立体选择性更难实现，因为邻接基团的参与不能发生。有三种一般方法被用来从亲核碱和亲电糖合成核苷。融合法包括将碱和乙酰保护的1-乙酰氧基核糖加热到155℃，形成核苷，xxx收率为70%。(1)金属盐法包括将杂环的金属盐与受保护的糖卤化物结合起来。最初使用的是银盐和汞盐；然而，最近开发的方法使用钠盐。(2)Silyl-Hilbert-Johnson（SHJ）反应（或Vorbrüggen反应）是形成核苷的最温和的一般方法，是在刘易斯酸的存在下，将硅化杂环和受保护的醋酸糖（如1-O-乙酰基-2,3,5-三-O-苯甲酰基-beta-D-呋喃三糖）结合起来。与杂环基及其金属盐的不溶性有关的问题被避免了；然而，当使用含有多个碱性位点的杂环时，位点的选择性有时是个问题，因为反应往往是可逆的。(3)机理和立体化学Silyl-Hilbert-Johnson反应SHJ反应的机理始于关键环状阳离子1的形成。然后，最亲核的氮（N1）在异构位置发生亲核攻击，产生所需的β-核苷2。该核苷与1的第二次反应产生双核苷3。根据所使用的路易斯酸的性质，亲核派与路易斯酸的配位可能很重要。一般来说，当使用三甲基硅基三氟酸盐这样的路易斯酸时，路易斯酸的配位不是问题；当使用更强的路易斯酸（如氯化锡）时，配位就更为重要。(4)2-脱氧糖由于缺少苯甲酰基，无法形成环状阳离子中间体1；相反，在路易斯酸条件下，它们会形成共振稳定的氧代碳铵离子。对这个中间物的亲核攻击的非对映选择性比对环状阳离子1的攻击的立体选择性低得多。由于这种低立体选择性，脱氧核苷通常用SHJ反应以外的方法合成。

硅基-希尔伯特-约翰逊反应是最常用的方法，用于从杂环和糖基起始材料合成核苷。然而，该反应存在一些与其他方法无关的问题，如在某些情况下不可预测的部位选择性（见下文）。本节介绍用于合成核苷的SHJ反应的衍生物和替代品。Silyl-Hilbert-Johnson反应由于大多数杂环基含有多个亲核位点，位点选择性是核苷合成的一个重要问题。

例如，嘌呤碱在N3处发生动力学反应，在N1处发生热力学反应（见公式（4））。胸腺嘧啶与受保护的1-乙酰氧基核糖的糖基化产生了60%的N1核苷和23%的N3核苷。另一方面，密切相关的三嗪类化合物以完全的选择性反应，产生N2核苷。(5)在核苷合成之前，最亲核的氮可以通过烷基化被阻断。在受保护的氯化糖存在的情况下，加热公式（6）中被阻断的核苷，可以得到59%的核苷。这种类型的反应因杂环被初生的烷基氯化物烷基化而受到阻碍。(6)硅化的杂环碱容易水解，因此有些难以处理；因此，开发出一种一锅端、一步到位的硅化和核苷合成方法是一个重大进展。三氟乙酸（TFA）、三甲基硅酰氯（TMSCL）和六甲基二硅氮化物（HMDS）的结合，在原位生成三氟乙酸三甲基硅。