血管生成

血管生成是从先前存在的血管中形成新血管的生理过程，在血管生成的早期阶段形成。血管生成通过发芽和分裂过程继续脉管系统的生长。血管发生是由中胚层细胞前体和新生血管形成的内皮细胞的胚胎形成，尽管讨论并不总是准确的（尤其是在旧文本中）。发育中的胚胎中的xxx批血管通过血管生成形成，之后血管生成负责大多数（如果不是全部）在发育和疾病中的血管生长。

血管生成是生长和发育以及伤口愈合和肉芽组织形成中的正常且重要的过程。然而，这也是肿瘤从良性状态转变为恶性状态的基本步骤，导致血管生成抑制剂在癌症治疗中的应用。血管生成在肿瘤生长中的重要作用于1971年由JudahFolkman首次提出，他将肿瘤描述为“热血沸腾”，说明至少对于许多肿瘤类型而言，冲洗灌注甚至充血是特征性的。

血管生成可能是对抗以血管形成不良或血管异常为特征的心脏病等疾病的靶点。应用可能抑制或诱导体内新血管生成的特定化合物可能有助于对抗此类疾病。在不应该存在血管的地方存在血管可能会影响组织的机械性能，从而增加失败的可能性。修复或其他代谢活跃的组织中没有血管可能会抑制修复或其他基本功能。几种疾病，例如缺血性慢性伤口，是失败或血管形成不足的结果，可以通过血管局部扩张来治疗，从而为该部位带来新的营养，促进修复。其他疾病，例如与年龄相关的黄斑变性，可能是由血管局部扩张造成的，干扰了正常的生理过程。

血管生成原理的现代临床应用可分为两个主要领域：抗血管生成疗法（血管生成研究始于此）和促血管生成疗法。尽管正在使用抗血管生成疗法来对抗癌症和恶性肿瘤，这需要大量的氧气和营养物质才能增殖，但正在探索促血管生成疗法作为治疗心血管疾病的选择，心血管疾病是心血管疾病的xxx大原因。西方世界的死亡。促血管生成方法在人类中的首次应用之一是一项使用成纤维细胞生长因子1(FGF-1)治疗冠状动脉疾病的德国试验。

关于作用机制，促血管生成方法可分为三大类：基因治疗，靶向感兴趣的基因进行扩增或抑制；蛋白质替代疗法，主要操纵血管生成生长因子，如FGF-1或血管内皮生长因子VEGF；和基于细胞的疗法，其中涉及特定细胞类型的植入。

与基因治疗相关的严重的、未解决的问题仍然存在。困难包括将治疗基因有效整合到靶细胞的基因组中，降低与用于植入基因的病毒载体相关的不良免疫反应、潜在毒性、免疫原性、炎症反应和肿瘤发生的风险，以及遗传基因的xxx复杂性。血管生成的基础。人类最常发生的疾病，如心脏病、高血压、糖尿病和阿尔茨海默病，很可能是由许多基因变异的综合影响引起的，因此，注射单一基因可能不会显着有益于此类疾病。

相比之下，促血管生成蛋白疗法使用定义明确、结构精确的蛋白质，具有先前定义的针对疾病状态的最佳个体蛋白质剂量，并具有众所周知的生物学效应。另一方面，蛋白质治疗的一个障碍是递送方式。口服、静脉内、动脉内或肌肉内的蛋白质给药途径并不总是有效，因为治疗性蛋白质可能在进入靶组织之前被代谢或清除。基于细胞的促血管生成疗法仍处于研究的早期阶段，关于最佳细胞类型和使用剂量存在许多悬而未决的问题。

癌细胞是失去了以受控方式分裂的能力的细胞。恶性肿瘤由一群快速分裂和生长的癌细胞组成，这些癌细胞逐渐产生突变。然而，肿瘤需要专门的血液供应来提供它们所需的氧气和其他必需营养物质，以使其生长超过一定大小（通常为1-2mm3）。

肿瘤通过分泌各种生长因子（例如VEGF）和蛋白质来诱导血管生长（血管生成）。bFGF和VEGF等生长因子可以诱导毛细血管生长进入肿瘤，一些研究人员怀疑毛细血管可以提供所需的营养，从而使肿瘤扩张。与正常血管不同，肿瘤血管扩张为不规则形状。其他临床医生认为，血管生成确实是一种废物途径，会带走快速分裂的癌细胞分泌的生物终产物。在任何一种情况下，血管生成都是从一个小的无害细胞簇（通常被认为与圆珠笔末端的金属球大小差不多）转变为大肿瘤的必要且必要的步骤。肿瘤的扩散或转移也需要血管生成。单个癌细胞可以从已建立的实体瘤中脱离，进入血管，并被运送到远处，在那里它们可以植入并开始继发性肿瘤的生长。现在的证据表明，给定实体瘤中的血管实际上可能是镶嵌血管，由内皮细胞组成和肿瘤细胞。这种镶嵌性允许肿瘤细胞大量脱落到脉管系统中，可能导致恶性肿瘤患者外周血中出现循环肿瘤细胞。这种转移的后续生长也将需要营养和氧气的供应以及废物处理途径。

长期以来，内皮细胞一直被认为在遗传上比癌细胞更稳定。与针对癌细胞的化学疗法相比，这种基因组稳定性赋予了使用抗血管生成疗法靶向内皮细胞的优势，后者迅速突变并获得对治疗的耐药性。出于这个原因，内皮细胞被认为是针对它们的治疗的理想靶标。

通过血管生成形成血管的机制是由肿瘤细胞由于突变引起的自发分裂引发的。然后血管生成刺激物被肿瘤细胞释放。然后它们会到达附近已经建立的血管并激活它们的内皮细胞受体。这诱导从脉管系统释放蛋白水解酶。这些酶针对血管上的特定点并导致形成毛孔。这是新血管生长的地方。肿瘤细胞需要血液供应的原因是，如果没有建立的血液供应（相当于大约50-100个细胞），它们的直径不能生长超过2-3毫米。

血管生成代表了治疗心血管疾病的极好的治疗靶点。这是一个强有力的生理过程，它是我们身体对重要器官血液供应减少的自然反应的基础，即新血管生成：产生新的侧支血管以克服缺血性损伤。在心脏缺血动物模型以及外周动脉疾病模型中，已经进行了大量基于蛋白质、基因和细胞疗法的临床前研究。这些早期动物研究中可重复和可信的成功引发了人们的高度热情，即这种新的治疗方法可以迅速转化为西方世界数百万患有这些疾病的患者的临床益处。然而，十年来旨在刺激灌注不足的组织和器官中血管生成的基于基因和蛋白质的疗法的临床测试已经从一个失望变成另一个失望。尽管所有这些临床前读数都为血管生成疗法从动物到人类的转变提供了巨大的希望，但它们都以一种或另一种方式被纳入早期临床试验，

这些失败表明，要么这些是诱导新血管形成的错误分子靶标，要么它们只有在正确配制和给药的情况下才能有效使用，或者它们在整个细胞微环境中的呈现可能在它们的效用中发挥重要作用。可能有必要以模拟自然信号事件的方式呈现这些蛋白质，包括浓度、空间和时间分布，以及它们与其他适当因素的同时或顺序呈现。

血管生成通常与有氧运动和耐力运动有关。虽然动脉发生产生网络变化，使网络中的总流量xxx增加，血管生成引起变化，从而允许在很长一段时间内提供更多的营养。毛细血管旨在提供xxx的养分输送效率，因此毛细血管数量的增加允许网络在相同的时间内提供更多的养分。更多数量的毛细血管还允许在网络中进行更多的氧气交换。这对于耐力训练至关重要，因为它可以让一个人继续长时间的训练。然而，没有实验证据表明耐力运动需要增加毛细血管来增加xxx氧气输送。

除了刺激血管生成外，VEGF的过表达还导致血管通透性增加。在湿性黄斑变性中，VEGF导致毛细血管增殖进入视网膜。由于血管生成的增加也会导致水肿、血液和其他视网膜液渗入视网膜，导致视力丧失。靶向VEGF通路的抗血管生成药物现已成功用于治疗这种类型的黄斑变性

从宿主体内血管生成到植入的组织工程结构中是必不可少的。成功的整合通常取决于构建体的彻底血管化，因为它提供氧气和营养并防止植入物中心区域的坏死。PDGF已被证明可以稳定胶原蛋白-糖胺聚糖支架中的血管形成。