蛋白质靶向
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蛋白质靶向
是蛋白质被运输到细胞内或细胞外适当目的地的生物学机制。蛋白质可以靶向细胞器的内部空间、不同的细胞内膜、质膜，或通过分泌物靶向细胞外部。蛋白质本身所含的信息指导着这一传递过程。正确排序对细胞至关重要；分类中的错误或功能障碍与多种疾病有关。
蛋白质靶向的历史
1970年，GünterBlobel进行了蛋白质跨膜转运实验。Blobel，当时是洛克菲勒大学的助理教授，在他的同事GeorgePalade的工作基础上建立起来。Palade之前已经证明，非分泌蛋白是由胞质溶胶中的游离核糖体翻译的，而分泌蛋白（通常是靶蛋白）是由与内质网结合的核糖体翻译的。当时的候选解释假设游离核糖体和ER结合核糖体之间存在加工差异，但Blobel假设蛋白质靶向依赖于蛋白质固有的特征，而不是核糖体的差异。支持他的假设，Blobel发现许多蛋白质在一端具有短的氨基酸序列，其功能类似于指定细胞内或细胞外目的地的邮政编码。他将这些短序列（通常为13到36个氨基酸残基）描述为信号肽或信号序列，并因此获得1999年诺贝尔生理学奖。
信号肽
信号肽用作靶向信号，使细胞转运机制能够将蛋白质引导至特定的细胞内或细胞外位置。虽然尚未确定信号肽的共有序列，但仍有许多具有特征性的三方结构：
在蛋白质到达其目的地后，信号肽通常被信号肽酶切割。因此，大多数成熟蛋白质不含信号肽。虽然大多数信号肽位于N端，但在过氧化物酶体中，靶向序列位于C端延伸。与信号肽不同，信号贴片由氨基酸残基组成，这些氨基酸残基在一级序列中是不连续的，但在将它们折叠到蛋白质表面时会发挥作用。与大多数信号序列不同，信号补丁在排序完成后不会被切割。除了内在的信号序列外，糖基化等蛋白质修饰也可以诱导靶向特定的细胞内或细胞外区域。
蛋白质易位
由于核糖体将mRNA翻译成蛋白质是在胞质溶胶中进行的，因此必须转移用于分泌或特定细胞器的蛋白质。这个过程可以在翻译过程中发生，称为共翻译易位，也可以在翻译完成后发生，称为翻译后易位。
蛋白质靶向分选
线粒体
大多数线粒体蛋白被合成为含有摄取肽信号的胞质前体。胞质伴侣将前蛋白递送至线粒体膜中的通道连接受体。具有针对线粒体的前序列的前蛋白在外膜处与受体和通用输入孔(GIP)结合，统称为外膜转位酶(TOM)。然后它作为发夹环通过TOM易位。前蛋白通过膜间隙运输通过小的TIM（也充当分子伴侣）到内膜的TIM23或TIM22（内膜的转位酶）。在基质内，靶向序列被mtHsp70切割。
已知三种线粒体外膜受体：
- TOM70:与内部靶向肽结合并充当细胞溶质伴侣的对接点。
- TOM20：绑定前序。
- TOM22：结合前序列和内部靶向肽。
TOM通道(TOM40)是一种阳离子特异性高电导通道，分子量为410kDa，孔径为21Å。
前序列转位酶23(TIM23)定位于线粒体内膜，作为一种成孔蛋白，将前体蛋白与其N端结合。TIM23充当线粒体基质、线粒体内膜以及膜间空间的前蛋白的转运蛋白。TIM50在线粒体内侧与TIM23结合，并发现与前序列结合。TIM44结合在基质侧并发现与mtHsp70结合。前序列转位酶22(TIM22)与专门结合线粒体内膜的前蛋白结合。
蛋白质通过多种信号和多种途径靶向亚线粒体区室。
靶向外膜、膜间隙和内膜通常需要除了基质靶向序列之外的另一个信号序列。
叶绿体
叶绿体的前蛋白可能包含基质输入序列或基质和类囊体靶向序列。大多数前蛋白通过位于叶绿体包膜内的Toc和Tic复合物转移。在基质中，基质输入序列被切割并折叠，并且继续向类囊体进行叶绿体内分选。靶向叶绿体包膜的蛋白质通常缺乏可切割的分选序列。
叶绿体和线粒体
线粒体和叶绿体都需要许多蛋白质。一般而言，双靶向肽具有两个特定肽的中间特征。这些蛋白质的靶向肽具有高含量的碱性和疏水性氨基酸，低含量的带负电荷的氨基酸。它们的丙氨酸含量较低，而亮氨酸和苯丙氨酸含量较高。与线粒体和叶绿体蛋白相比，双靶向蛋白具有更疏水的靶向肽。然而，根据其物理化学特性来预测肽是否具有双重靶向性是很繁琐的。
过氧化物酶体
所有过氧化物酶体蛋白都由核基因编码。迄今为止，已知的过氧化物酶体靶向信号(PTS)有两种类型：
- 过氧化物酶体靶向信号1(PTS1)：具有共有序列(S/A/C)-(K/R/H)-(L/A)的C末端三肽。最常见的PTS1是丝氨酸-赖氨酸-亮氨酸(SKL)。大多数过氧化物酶体基质蛋白具有PTS1型信号。
- 过氧化物酶体靶向信号2(PTS2)：位于N端附近的九肽，具有共有序列(R/K)-(L/V/I)-XXXXX-(H/Q)-(L/A/F)(其中X可以是任何氨基酸）。
还有一些蛋白质不具备这些信号。它们的运输可能基于所谓的“搭载”机制：这些蛋白质与具有PTS1的基质蛋白结合，并与它们一起易位到过氧化物酶体基质中。