肽模拟物

肽模拟物是设计用于模拟肽的类似蛋白质的小链。它们通常来自对现有肽的修饰，或通过设计模拟肽的类似系统，例如类肽和β-肽。无论采用何种方法，改变的化学结构旨在有利地调整分子特性，例如稳定性或生物活性。这可以在从现有肽开发类药物化合物中发挥作用。这些修饰涉及天然不会发生的肽变化（例如改变的主链和非天然氨基酸的掺入）。基于它们与前体肽的相似性，肽模拟物可分为四类(A–D)，其中A具有最多的相似性，而D的相似性最少。A类和B类涉及肽样支架，

D-肽是一小段D-氨基酸序列。由于核糖体对L-氨基酸具有特异性，因此D-肽很少天然存在于生物体中，不易消化或降解。D-肽模拟物是设计用于模拟通常具有治疗特性的天然L-肽的D-肽。

肽模拟方法已被用于设计选择性杀死癌细胞的小分子，这种方法称为靶向化疗，通过称为细胞凋亡的过程诱导程序性细胞死亡。以下两个示例模拟了参与关键蛋白质-蛋白质相互作用的蛋白质，这些相互作用重新激活了癌症中的细胞凋亡途径，但通过不同的机制这样做。2004年，Walensky和他的同事报告了一种稳定的α螺旋肽，它可以模拟促凋亡的BH3-only蛋白质，如BID和BAD。该分子旨在通过在不参与结合的侧链之间形成大环来稳定天然螺旋结构。该过程称为肽装订，使用非天然氨基酸通过闭环烯烃复分解促进大环化。在这种情况下，通过拮抗抗凋亡蛋白（例如Bcl-2，另见凋亡的内在和外在诱导剂）对仅BH3蛋白的螯合，鉴定了一个钉合的BH3螺旋，它特异性地激活线粒体凋亡途径。这种分子在小鼠异种移植模型中抑制了人类白血病的生长。同样在2004年，Harran和同事报告了一种二聚体小分子，它可以模拟促凋亡蛋白Smac（参见凋亡中的线粒体调节）。该分子模拟N端线性基序Ala-Val-Pro-Ile。独特地，这种肽模拟物的二聚体结构导致活性比类似单体显着增加。这种结合协同性是由于该分子还能够模拟Smac的同二聚体结构，这在功能上对于重新激活半胱天冬酶很重要。这种类型的Smac模拟物可以在体外和小鼠异种移植模型中使一系列非小细胞肺癌细胞对常规化疗药物（例如吉西他滨、长春瑞滨）敏感。杂环通常用于模拟肽的酰胺键。例如，噻唑存在于天然存在的肽中，研究人员使用它来模拟肽的酰胺键。