动作电位

在生理学中，当特定细胞位置的膜电位迅速上升和下降时，就会发生动作电位 (AP)。这种去极化然后导致相邻位置类似地去极化。动作电位发生在几种类型的动物细胞中，称为可兴奋细胞，包括神经元、肌肉细胞、内分泌细胞和一些植物细胞。

在神经元中，动作电位通过提供（或关于跳跃传导，协助）信号沿着神经元轴突向位于轴突末端的突触小结传播，在细胞间通讯中发挥核心作用。然后这些信号可以与突触处的其他神经元连接，或者连接到运动细胞或腺体。在其他类型的细胞中，它们的主要功能是激活细胞内过程。例如，在肌肉细胞中，动作电位是导致收缩的事件链中的xxx步。在胰腺的β细胞中，它们会引起胰岛素的释放。神经元中的动作电位也称为神经冲动或尖峰，神经元产生的动作电位的时间序列称为其尖峰序列。发出动作电位或神经冲动的神经元，

动作电位是由嵌入细胞质膜中的特殊类型的电压门控离子通道产生的。当膜电位接近细胞的（负）静息电位时，这些通道会关闭，但如果膜电位增加到精确定义的阈值电压，它们会迅速开始打开，从而使跨膜电位去极化。当通道打开时，它们允许钠离子向内流动，从而改变电化学梯度，进而使膜电位进一步升高至零。然后，这会导致更多通道打开，从而在细胞膜上产生更大的电流，依此类推。该过程爆炸性地进行，直到所有可用的离子通道都打开，从而导致膜电位大幅上升。钠离子的快速流入导致质膜的极性反转，然后离子通道迅速失活。随着钠通道关闭，钠离子不能再进入神经元，然后它们被主动运回质膜。然后钾通道被激活，钾离子向外流动，使电化学梯度恢复到静止状态。动作电位发生后，会出现短暂的负移，称为后超极化。并且有钾离子的外流，使电化学梯度恢复到静止状态。动作电位发生后，会出现短暂的负移，称为后超极化。并且有钾离子的外流，使电化学梯度恢复到静止状态。动作电位发生后，会出现短暂的负移，称为后超极化。

在动物细胞中，有两种主要类型的动作电位。一种由电压门控钠通道产生，另一种由电压门控钙通道产生。基于钠的动作电位通常持续不到一毫秒，但基于钙的动作电位可能持续 100 毫秒或更长时间。在某些类型的神经元中，缓慢的钙尖峰为长时间快速发射的钠尖峰提供驱动力。另一方面，在心肌细胞中，最初的快速钠峰值提供了引发钙峰值快速发作的引物，然后产生肌肉收缩。

动物、植物和真菌中几乎所有的细胞膜都在细胞的外部和内部保持电压差，称为膜电位。动物细胞膜上的典型电压为 -70 mV。这意味着电池内部相对于外部具有负电压。在大多数类型的细胞中，膜电位通常保持相当恒定。然而，某些类型的电池具有电活性，因为它们的电压会随时间波动。在某些类型的电活性细胞中，包括神经元和肌肉细胞，电压波动经常以快速上升（正）尖峰然后快速下降的形式出现。这些上下循环被称为动作电位。在某些类型的神经元中，整个上下循环发生在千分之几秒内。在肌肉细胞中，典型的动作电位持续约五分之一秒。在一些其他类型的细胞和植物中，动作电位可能持续三秒或更长时间。

细胞的电特性由围绕它的膜的结构决定。细胞膜由脂质双层分子组成，其中嵌入了较大的蛋白质分子。脂质双层对带电离子的运动具有很强的抵抗力，因此它起到绝缘体的作用。相比之下，大的膜嵌入蛋白质提供离子可以穿过膜的通道。动作电位由通道蛋白驱动，通道蛋白的配置根据细胞内部和外部之间的电压差在关闭和打开状态之间切换。这些电压敏感蛋白被称为电压门控离子通道。

动作电位是由细胞膜中特殊类型的电压门控离子通道的存在引起的。电压门控离子通道是一种跨膜蛋白，具有三个关键特性：

• 它能够假设不止一种构象。
• 至少一种构象产生穿过膜的通道，该通道可渗透特定类型的离子。
• 构象之间的转变受膜电位的影响。

因此，电压门控离子通道倾向于对某些膜电位值打开，而对其他值关闭。然而，在大多数情况下，膜电位和通道状态之间的关系是概率性的并且涉及时间延迟。离子通道在不可预知的时间在构象之间切换：膜电位决定了转变的速率和每单位时间每种转变类型的概率。

电压门控离子通道之所以能够产生动作电位，是因为它们可以产生正反馈回路：膜电位控制离子通道的状态，而离子通道的状态控制膜电位。因此，在某些情况下，膜电位的升高会导致离子通道打开，从而导致膜电位的进一步升高。当这个正反馈循环（霍奇金循环）爆炸性地进行时，就会出现动作电位。动作电位的时间和幅度轨迹由产生它的电压门控离子通道的生物物理特性决定。确实存在几种能够产生产生动作电位所需的正反馈的通道。电压门控钠通道负责神经传导中涉及的快速动作电位。肌肉细胞和某些类型的神经元中较慢的动作电位是由电压门控钙通道产生的。这些类型中的每一种都有多种变体，具有不同的电压灵敏度和不同的时间动态。

研究最深入的电压依赖性离子通道类型包括参与快速神经传导的钠通道。这些有时被称为 Hodgkin-Huxley 钠通道，因为 Alan Hodgkin 和 Andrew Huxley 在他们获得诺贝尔奖的动作电位生物物理学研究中首次对它们进行了表征，但可以更方便地称为 NaV 通道。（V 代表电压。）NaV 通道具有三种可能的状态，称为停用、激活和停用。当通道处于激活状态时，该通道仅可透过钠离子。当膜电位低时，通道大部分时间处于失活（关闭）状态。如果膜电位升高到一定水平以上，则通道显示转换到激活（打开）状态的可能性增加。膜电位越高，激活的可能性就越大。一旦通道被激活，它最终将转换到非激活（关闭）状态。然后它往往会保持失活一段时间，但是，如果膜电位再次变低，通道最终将转变回失活状态。在动作电位期间，这种类型的大多数通道都会经历一个循环去激活→激活→去激活→去激活。然而，这只是总体平均行为——原则上，单个渠道可以随时进行任何转换。然而，通道从非激活状态直接转变为激活状态的可能性非常低：处于非激活状态的通道在其转变回非激活状态之前是难以控制的。

所有这一切的结果是 NaV 通道的动力学由一个过渡矩阵控制，其速率以复杂的方式依赖于电压。由于这些通道本身在确定电压方面发挥着重要作用，因此很难计算出系统的全局动态。霍奇金和赫胥黎通过为控制离子通道状态的参数开发一组微分方程来解决这个问题，称为霍奇金-赫胥黎方程。这些方程已被后来的研究广泛修改，但构成了大多数动作电位生物物理学理论研究的起点。

随着膜电位的增加，钠离子通道打开，使钠离子进入细胞。随后打开钾离子通道，使钾离子从细胞中排出。钠离子的向内流动增加了细胞中带正电的阳离子的浓度并引起去极化，其中细胞的电位高于细胞的静息电位。钠通道在动作电位的峰值处关闭，而钾继续离开细胞。钾离子的流出降低了膜电位或使细胞超极化。对于静息电压的小幅增加，钾电流超过钠电流，电压恢复到正常的静息值，通常为 -70 mV。然而，如果电压增加到超过临界阈值，通常比静息值高 15 mV，钠电流占主导地位。这会导致失控状态，钠电流的正反馈会激活更多的钠通道。因此，细胞放电，产生动作电位。神经元引发动作电位的频率通常称为放电率或神经放电率。

在动作电位过程中通过打开电压门控通道产生的电流通常明显大于初始刺激电流。因此，动作电位的幅度、持续时间和形状很大程度上取决于可兴奋膜的特性，而不是刺激的幅度或持续时间。动作电位的这种全有或全无的特性使其与分级电位（如受体电位、电渗电位、阈下膜电位振荡和突触电位）区分开来，这些电位随刺激的大小而变化。由电压门控通道、泄漏通道、通道分布、离子浓度、膜电容、温度、

参与动作电位的主要离子是钠和钾阳离子；钠离子进入细胞，钾离子离开，恢复平衡。相对较少的离子需要穿过膜以使膜电压发生剧烈变化。因此，在动作电位期间交换的离子对内部和外部离子浓度的变化可以忽略不计。少数穿过的离子通过钠钾泵的连续作用再次被泵出，钠钾泵与其他离子转运蛋白一起维持跨膜离子浓度的正常比例。钙阳离子和氯阴离子分别涉及几种类型的动作电位，例如心脏动作电位和单细胞藻类的动作电位。

虽然动作电位是在可兴奋膜片上局部产生的，但由此产生的电流可以触发相邻膜片上的动作电位，从而促成多米诺骨牌式的传播。与电位的被动传播（电张电位）相反，动作电位沿着可兴奋的膜延伸重新产生并传播而不会衰减。轴突的有髓部分是不可兴奋的并且不产生动作电位，并且信号作为电子电位被动传播。规则间隔的无髓斑块，称为 Ranvier 节点，产生动作电位以增强信号。这种类型的信号传播被称为跳跃传导，提供了信号速度和轴突直径的有利折衷。一般来说，轴突末端的去极化，触发神经递质释放到突触间隙。此外，在新皮质中普遍存在的锥体神经元的树突中记录了反向传播的动作电位。这些被认为在依赖于尖峰时间的可塑性中起作用。

在霍奇金-赫胥黎膜电容模型中，动作电位的传输速度是不确定的，假设相邻区域由于释放的离子干扰相邻通道而去极化。离子扩散和半径的测量表明这是不可能的。此外，熵变化和时间的矛盾测量结果对电容模型作为单独作用存在争议。或者，Gilbert Ling 的吸附假说假设活细胞的膜电位和动作电位是由于移动离子吸附到细胞的吸附位点上。

动作电位的过程可分为五个部分：上升期、峰值期、下降期、下冲期和不应期。在上升阶段，膜电位去极化（变得更正）。去极化停止的点称为峰值相位。在这个阶段，膜电位达到xxx值。在此之后，有一个下降阶段。在这个阶段，膜电位变得更负，回到静息电位。下冲或超极化后阶段是膜电位暂时变得比静止时（超极化）时更带负电的时期。最后，后续动作电位不可能或难以触发的时间称为不应期，

动作电位的过程由两个耦合效应决定。首先，电压敏感离子通道响应于膜电压 Vm 的变化而打开和关闭。这会改变膜对这些离子的渗透性。其次，根据 Goldman 方程，这种渗透性变化会改变平衡电位 Em，从而改变膜电压 Vm。因此，膜电位影响通透性，进而进一步影响膜电位。这为正反馈提供了可能性，这是动作电位上升阶段的关键部分。一个复杂的因素是单个离子通道可能有多个内部门，它们以相反的方式或以不同的速率响应 Vm 的变化。例如，虽然提高 Vm 会打开电压敏感钠通道中的大多数门，它还关闭了通道的失活门，尽管速度较慢。因此，当 Vm 突然升高时，钠通道最初打开，但由于失活较慢而关闭。

1952 年 Alan Lloyd Hodgkin 和 Andrew Huxley 准确地模拟了所有阶段动作电位的电压和电流，并因此获得了 1963 年的诺贝尔生理学或医学奖。然而，他们的模型只考虑了两种类型的电压敏感的离子通道，并对它们做出了一些假设，例如，它们的内部栅极相互独立地打开和关闭。实际上，离子通道有很多种，它们并不总是独立打开和关闭。

在轴突小丘处产生的动作电位沿轴突以波的形式传播。在动作电位期间，在轴突上的一点向内流动的电流沿轴突扩散，并使其膜的相邻部分去极化。如果足够强，这种去极化会在相邻的膜片上引起类似的动作电位。这一基本机制由 Alan Lloyd Hodgkin 在 1937 年证明。在压碎或冷却神经节段并因此阻断动作电位后，他证明到达阻断一侧的动作电位可以在另一侧引起另一个动作电位，前提是阻塞段足够短。

一旦在膜片上发生动作电位，膜片需要时间恢复才能再次触发。在分子水平上，这个xxx不应期对应于电压激活的钠通道从失活中恢复所需的时间，即返回到它们的闭合状态。神经元中有多种电压激活的钾通道。它们中的一些快速失活（A型电流），其中一些缓慢失活或根本不失活；这种可变性保证了总是有可用的复极化电流源，即使某些钾通道由于先前的去极化而失活。另一方面，在强去极化过程中，所有神经元电压激活的钠通道都会在几毫秒内失活，因此，在大部分钠通道恢复到关闭状态之前，不可能进行后续去极化。虽然它限制了发射频率，但xxx不应期确保动作电位沿轴突仅在一个方向上移动。由于动作电位而流入的电流沿轴突向两个方向扩散。然而，只有轴突未激发的部分才能产生动作电位。刚刚发射的部分没有反应，直到动作电位安全超出范围并且无法重新刺激该部分。在通常的顺向传导中，动作电位从轴突小丘向突触结（轴突末端）传播；反向传播——称为逆行传导——是非常罕见的。然而，如果实验室轴突在其中间受到刺激，则轴突的两半都是新鲜的，即未触发；然后将产生两个动作电位，一个向轴突小丘移动，另一个向突触旋钮移动。

动作电位存在于多细胞生物中，包括植物、昆虫等无脊椎动物，以及爬行动物和哺乳动物等脊椎动物。海绵似乎是不传递动作电位的多细胞真核生物的主要门，尽管一些研究表明这些生物也具有某种形式的电信号。静息电位以及动作电位的大小和持续时间并没有随着进化而变化很大，尽管传导速度确实随着轴突直径和髓鞘形成而显着变化。

鉴于其在整个进化过程中的保守性，动作电位似乎赋予了进化优势。动作电位的一个功能是生物体内的快速、远程信号传导。传导速度可以超过110 m/s，是声速的三分之一。作为比较，血液中携带的激素分子在大动脉中以大约 8 m/s 的速度移动。该功能的一部分是机械事件的紧密协调，例如心脏收缩。第二个功能是与其生成相关的计算。作为不随传输距离衰减的全有或全无信号，动作电位具有与数字电子学类似的优势。

生活在大约 40 亿年前的共同原核/真核祖先被认为具有电压门控通道。这个功能很可能在稍后的某个时间点，用于提供一种通信机制。即使是现代单细胞细菌也可以利用动作电位与同一生物膜中的其他细菌进行交流。

动作电位的研究需要开发新的实验方法。1955 年之前的最初工作主要由 Alan Lloyd Hodgkin 和 Andrew Fielding Huxley 完成，他们与 John Carew Eccles 一起获得了 1963 年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们对描述神经离子基础的贡献传导。它专注于三个目标：从单个神经元或轴突中分离信号，开发快速、灵敏的电子设备，以及将电极缩小到足以记录单个细胞内的电压。

xxx个问题是通过研究在鱿鱼（Loligo forbesii 和 Doryteuthis pealeii，当时归类为 Loligo pealeii）神经元中发现的巨大轴突来解决的。这些轴突的直径非常大（大约 1 毫米，或比典型神经元大 100 倍），肉眼可以看到它们，因此很容易提取和操作。然而，它们并不代表所有可兴奋细胞，并且已经研究了许多其他具有动作电位的系统。

第二个问题通过电压钳的关键发展得到解决，它允许实验者单独研究动作电位下的离子电流，并消除了电子噪声的一个关键来源，即与膜电容 C 相关的电流 IC。由于电流等于跨膜电压 Vm 变化率的 C 倍，因此解决方案是设计一个电路，使 Vm 保持固定（零变化率），而不管流过膜的电流如何。因此，将 Vm 保持在固定值所需的电流是流过膜的电流的直接反映。其他电子进步包括使用法拉第笼和具有高输入阻抗的电子设备，因此测量本身不会影响被测量的电压。

第三个问题，即获得足够小的电极以在不干扰单个轴突内记录电压的问题，于 1949 年随着玻璃微量移液管电极的发明而得到解决，该电极很快被其他研究人员采用。这种方法的改进能够产生细至 100 Å (10 nm) 的电极尖端，这也具有高输入阻抗。动作电位也可以通过放置在神经元旁边的小金属电极、包含 EOSFET 的神经芯片或对 Ca2+ 或电压敏感的染料进行光学记录。

虽然玻璃微量移液管电极测量通过许多离子通道的电流总和，但随着 Erwin Neher 和 Bert Sakmann 开发的膜片钳，在 1970 年代研究单个离子通道的电特性成为可能。由于这一发现，他们获得了 1991 年的诺贝尔生理学或医学奖。膜片钳验证了离子通道具有离散的电导状态，例如打开、关闭和失活。

近年来，人们开发了光学成像技术来测量动作电位，无论是通过同时多点记录还是超空间分辨率。使用电压敏感染料，已经从一小块心肌细胞膜上光学记录了动作电位。

几种天然和合成的神经毒素旨在阻断动作电位。来自河豚的河豚毒素和来自 Gonyaulax（负责赤潮的甲藻属）的石房蛤毒素通过抑制电压敏感的钠通道来阻断动作电位；同样，来自黑曼巴蛇的树突毒素抑制电压敏感的钾通道。这种离子通道抑制剂具有重要的研究目的，允许科学家随意关闭特定通道，从而隔离其他通道的贡献；它们还可用于通过亲和色谱法纯化离子通道或测定它们的浓度。然而，这些抑制剂也能产生有效的神经毒素，并已被考虑用作化学武器。针对昆虫离子通道的神经毒素已成为有效的杀虫剂；一个例子是合成氯菊酯，它可以延长参与动作电位的钠通道的激活。昆虫的离子通道与人类的离子通道有很大的不同，因此对人类的副作用很少。

电流在动物神经系统中的作用首先是由 Luigi Galvani 在解剖的青蛙中观察到的，他于 1791 年至 1797 年间对其进行了研究。Galvani 的研究结果刺激了亚历山德罗·沃尔塔（Alessandro Volta）开发伏打电堆——他研究的最早的电池。动物电（如电鳗）和对施加直流电压的生理反应。

19 世纪的科学家研究了电信号在整个神经（即神经元束）中的传播，并证明神经组织是由细胞组成的，而不是由相互连接的管网络（网状结构）组成。Carlo Matteucci 跟进了 Galvani 的研究，并证明细胞膜上有电压，可以产生直流电。Matteucci 的工作启发了德国生理学家 Emil du Bois-Reymond，他于 1843 年发现了动作电位。1850 年，du Bois-Reymond 的朋友 Hermann von Helmholtz 首次测量了动作电位的传导速度。为了确定神经组织是由离散细胞组成的，西班牙医生 Santiago Ramón y Cajal 和他的学生使用了由 Camillo Golgi 开发的染色剂来揭示神经元的无数形状，他们煞费苦心地呈现出来。由于他们的发现，高尔基和拉蒙·卡哈尔获得了 1906 年的诺贝尔生理学奖。他们的工作解决了 19 世纪神经解剖学中长期存在的争议。高尔基本人曾主张神经系统的网络模型。

20 世纪是电生理学的重要时代。1902 年和 1912 年，Julius Bernstein 提出了动作电位是由轴突膜对离子的通透性变化引起的假设。伯恩斯坦的假设得到了肯科尔和霍华德柯蒂斯的证实，他们表明在动作电位期间膜电导增加。1907 年，路易斯·拉皮克 (Louis Lapicque) 提出动作电位是在超过阈值时产生的，后来将其显示为离子电导动力学系统的产物。1949 年，Alan Hodgkin 和 Bernard Katz 改进了 Bernstein 的假设，认为轴突膜对不同离子可能具有不同的渗透率；特别是，他们证明了钠通透性对动作电位的关键作用。他们首次实际记录了介导动作电位的神经元膜上的电变化。这一系列研究在 Hodgkin、Katz 和 Andrew Huxley 的 1952 年的五篇论文中达到顶峰，他们在其中应用电压钳技术来确定轴突膜对钠和钾离子的渗透性对电压和时间的依赖性，从中他们能够定量重建动作电位。Hodgkin 和 Huxley 将他们的数学模型的属性与离散的离子通道相关联，这些离子通道可能以几种不同的状态存在，包括打开、关闭和失活。Erwin Neher 和 Bert Sakmann 在 1970 年代中期和 1980 年代证实了他们的假设，他们开发了膜片钳技术来检查单个离子通道的电导状态。

Julius Bernstein 也是xxx个引入 Nernst 方程来计算跨膜静息电位的人。David E. Goldman 在 1943 年将其推广到同名的 Goldman 方程。钠钾泵于 1957 年被确定，其性质逐渐被阐明，最终通过 X 射线晶体学确定其原子分辨率结构。相关离子泵的晶体结构也得到了解决，从而更广泛地了解了这些分子机器的工作原理。

数学和计算模型对于理解动作电位至关重要，并提供可以根据实验数据进行测试的预测，从而对理论进行严格的测试。早期神经模型中最重要和最准确的是 Hodgkin-Huxley 模型，它通过一组耦合的四个常微分方程 (ODE) 来描述动作电位。虽然霍奇金-赫胥黎模型与自然界中存在的真实神经膜相比可能是一种简化，几乎没有限制，但它的复杂性激发了一些更加简化的模型，例如莫里斯-勒卡模型和菲茨休-南云模型，两者都只有两个耦合 ODE。Hodgkin-Huxley 和 FitzHugh-Nagumo 模型及其相关模型的属性，例如 Bonhoeffer-Van der Pol 模型，在数学、计算和电子学领域得到了很好的研究。然而，发电机电位和动作电位的简单模型无法准确地再现接近阈值的神经尖峰率和尖峰形状，特别是对于像 Pacinian 小体这样的机械感受器。更现代的研究集中在更大、更集成的系统上；通过将动作电位模型与神经系统其他部分（例如树突和突触）的模型相结合，研究人员可以研究神经计算和简单的反射，例如逃逸反射和其他由中央模式发生器控制的反射。专门针对像 Pacinian 小体这样的机械感受器。更现代的研究集中在更大、更集成的系统上；通过将动作电位模型与神经系统其他部分（例如树突和突触）的模型相结合，研究人员可以研究神经计算和简单的反射，例如逃逸反射和其他由中央模式发生器控制的反射。专门针对像 Pacinian 小体这样的机械感受器。更现代的研究集中在更大、更集成的系统上；通过将动作电位模型与神经系统其他部分（例如树突和突触）的模型相结合，研究人员可以研究神经计算和简单的反射，例如逃逸反射和其他由中央模式发生器控制的反射。