米屈肼

米屈申（INN；商品名 Mildronate 等）是一种有限市场药品，由苏联拉脱维亚有机合成研究所的 Ivars Kalviņš 于 1970 年开发，现在由拉脱维亚制药公司 Grindeks 和几家仿制药制造商生产。 它主要分布在东欧国家作为抗局部缺血药物。

自 2016 年 1 月 1 日起，它已被列入世界反兴奋剂机构 (WADA) 禁止运动员使用的物质清单。 米屈腻可用作代谢调节剂，改变某些激素加速或减缓体内酶促反应的方式。 然而，关于它作为运动表现增强剂的用途存在争议。 众所周知，一些运动员在被禁止之前使用过米屈肼。 然而，许多运动员因这种药物而被官方停赛或取消资格。

米屈关节可用于治疗冠状动脉疾病。 这些心脏问题有时会导致局部缺血，即流向身体器官（尤其是心脏）的血液过少。 因为这种药物被认为可以扩张动脉，所以它有助于增加血流量并增加全身的氧气流量。 米屈施还被发现可诱导涉及 alpha 2-肾上腺素能受体的抗惊厥和抗催眠作用，以及一氧化氮依赖机制。 总之，这表明以急性剂量给予米屈肼可能有益于癫痫发作和酒精中毒的治疗。 它还用于脑缺血、眼缺血综合征和其他因动脉循环障碍引起的眼部疾病，也可能对减轻因停止长期饮酒引起的戒断症状的严重程度有一定作用。

为了确保能量供应的持续保证，细胞产生能量的线粒体会氧化大量的脂肪和葡萄糖。 肉碱将长链脂肪酸 (FA) 从细胞的胞质溶胶转运到线粒体中，因此对脂肪酸氧化（称为 β 氧化）至关重要。 肉碱主要从饮食中吸收，但也可通过生物合成形成。 为了生产 碱，赖氨酸残基被甲基化为三甲基赖氨酸。 四种酶参与将三甲基赖氨酸及其中间形式转化为 碱的最终产物。 这 4 种酶中的最后一种是γ-丁基甜菜碱双加氧酶 (GBB)，它将丁基甜菜碱羟基化为肉碱。

米屈肼的主要心脏保护作用是通过抑制 GBB 介导的。 通过随后抑制 碱生物合成，减少了脂肪酸转运，并阻止了脂肪酸 β-氧化的细胞毒性中间产物在缺血组织中积累以产生能量，从而阻断了这个高度耗氧的过程。 因此，在氧气有限的条件下，用米屈肼治疗可将心肌能量代谢从脂肪酸氧化转变为更有利的葡萄糖氧化或糖酵解。 它还可以减少三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 的形成，这是肉碱分解的产物，与动脉粥样硬化和充血性心力衰竭的发病机制有关。

在脂肪酸 (FA) 代谢中，胞质溶胶中的长链脂肪酸不能穿过线粒体膜，因为它们带负电荷。 它们进入线粒体的过程称为 碱穿梭。 长链 FA 首先通过与辅酶 A 的酯化作用被激活，产生脂肪酸-coA 复合物，然后可以穿过线粒体外部边界。 然后辅酶 A 与肉碱交换（通过肉碱棕榈酰转移酶 I）产生脂肪酸-肉碱复合物。 然后，该复合物通过称为肉碱-酰基肉碱转位酶的转运蛋白转运通过线粒体内膜。

一旦进入体内， 碱就会被释放（由 碱棕榈酰转移酶 II 催化）并运回室外，这样这个过程就可以再次发生。 酰基肉碱如棕榈酰肉碱是作为肉碱梭的中间产物产生的。

在线粒体本身中，米屈肼还竞争性抑制 碱穿梭蛋白 SLC22A5。 这导致线粒体中长链脂肪酸的运输和代谢减少（这种负担更多地转移到过氧化物酶体）。 最终的效果是脂肪酸氧化导致线粒体损伤的风险降低，并且酰基肉碱的产生减少，这与胰岛素抵抗的发展有关。 由于其对左旋肉碱生物合成及其随后的糖酵解作用以及酰基肉碱产量减少的抑制作用，米屈肼已被指定用于糖尿病患者。